Рубрика:Колонка эксперта.
К вопросу о прогностической роли лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль у молодых пациенток с ранним тройным негативным раком молочной железы, которые не получали (нео)адъювантную системную терапию.
Подтип трижды негативного РМЖ (ТНРМЖ) составляет от 11% до 20% всех случаев РМЖ и чаще всего встречается в пременопаузе, у женщин африканского происхождения и носителей наследственной мутации в генах BRCA1/2. Характерно, что TНРМЖ имеет биологически агрессивное поведение, поэтому большинство пациенток с ТНРМЖ на ранней стадии лечатся (нео)адъювантной химиотерапией.
Хотя системная химиотерапия улучшает выживаемость, она также вызывает острые и хронические побочные эффекты, например, преждевременное угасание функции яичников и когнитивные нарушения. Обычно используемые мультигенные прогностические тесты для ранней стадии РМЖ, такие как MammaPrint и Oncotype-DX не применимы к пациентам с TНРМЖ, поэтому необходимы прогностические биомаркеры, которые адаптируют стратегии лечения для молодых пациенток, с учетом гетерогенной биологии ТНРМЖ. И может быть неправильным лечить всех пациенток (одной и той же) химиотерапией?
По сравнению с другими подтипами ТНРМЖ считается более иммуногенным и часто ассоциируется с наличием в опухолевой ткани иммунных клеток, в частности – опухоль- инфильтрирующих лимфоцитов (ОИЛ или TILs (анг.)).
ОИЛ представляют собой мононуклеарные иммунные клетки, которые покидают кровь и попадают в ткань опухоли и состоят из смеси цитотоксических и хелперных T-клеток, B-клеток, макрофагов, естественных клеток-киллеров и дендритных клеток, которые участвуют в процессах, тормозящих или стимулирующих рост опухоли. Наличие и уровень ОИЛ при ТНРМЖ является независимым прогностическим биомаркером, и его потенциально можно использовать в качестве маркера прогностического ответа на системную терапию, но их роль для стратегий эскалации или деэскалации лечения все еще нуждается в уточнении.
Нет единого мнения относительно точки отсечения для определения высоких и низких уровней ОИЛ. В исследованиях нередко используется три уровня: низкий (0–10%), промежуточный (11–59%) и высокий (≥60%). В ряде случаев использовались иные значения для оценки плотности ОИЛ, но не существенно отличающиеся от данных.
Несколько исследований оценили прогностическую роль количества ОИЛ на результаты выживания пациентов с начальным ТНРМЖ. Хотя некоторые исследования были проведены до стандартизации оценки ОИЛ, положительная корреляция между их уровнем и лучшим прогнозом была последовательной и носила линейный характер, где для каждого 10% увеличения количества ОИЛ наблюдалось снижение риска события (рецидива или смерти) от 5% до 20%. Важно подчеркнуть, что хотя тройной негативный считается наиболее иммуногенным среди подтипов РМЖ, большинство ранних ТНРМЖ имеют низкую или промежуточную плотность ОИЛ.
Интересна динамическая оценка уровня ОИЛ в ходе лечения. Преимущества более высоких значений для выживаемости были продемонстрированы в метаанализе в котором оценивались парные значения величин ОИЛ до и после химиотерапии, где более высокий лимфоцитарный инфильтрат также демонстрировал связь с благоприятными результатами.
А сейчас поговорим о прогностической роли ОИЛ у молодых пациентов с ранним TНРМЖ, и в этом аспекте рассмотрим результаты голландского исследования, в котором наблюдали 441 пациентку в возрасте <40 лет на момент постановки диагноза с отсутствием метастазов в лимфоузлах (N0), диагностированным в период с 1989 по 2000 год , которые не получали (нео)адъювантную химиотерапию, так как это было стандартной практикой в то время. Что интересно, порядка 25% имели опухолевую мутацию гена BRCA1. Женщины были классифицированы в соответствии с уровнем ОИЛ: <30%, 30%-75% и ≥ 75%.
15-летней период наблюдения продемонстрировал, что высокие значения ОИЛ (≥ 75%) сопровождались отличным прогнозом с частотой возникновения отдаленных метастазов или смерти всего 2,1%, тогда как низкие величины ОИЛ (<30%) сопровождались отдаленными метастазами или смертью в 38,4% случаев.
Статистически каждое 10%-ное увеличение ОИЛ снижало риск смерти на 19%.
В исследовании не отмечена связь между статусом мутации BRCA1 в опухоли и количеством ОИЛ. При этом пациентки с мутацией BRCA1 и высоким уровнем ОИЛ имели лучшую общую выживаемость по сравнению с пациентками с низким уровнем: 10-летняя общая выживаемость составила: 88,9% и 46,2% соответственно.
Возникновение второй независимой злокачественной опухоли через 10 лет наблюдения при BRCA1mut и высокими ОИЛ произошло у 44,4% женщин по сравнению с 17,3% пациенток с низкими ОИЛ. Авторы предположили, что пациентки с BRCA1 mut и высокими ОИЛ из-за лучших результатов выживания имеют больше шансов дожить до второй опухоли.
Через 10 лет у пациенток без мутаций BRCA1 и высокими ОИЛ была отличная общая выживаемость – 96,6% и возникновение второй опухоли произошло у 3,4%. Однако для пациенток без мутаций BRCA1 и низким уровнем ОИЛ 10-летняя общая выживаемость была низкой – 68,7%, частота отдаленных метастазов или смерти была относительно высокой – 31,3%.
На основании текущих рекомендаций пациентки с опухолями T1a/b считаются пациентками с низким риском и могут отказаться от адъювантной химиотерапии. Однако представленные данные свидетельствуют, что не все пациентки могут иметь низкий риск и должны рассматриваться как кандидаты на (нео)адъювантную системную терапию, но из-за небольшого количества имеющихся данных необходимы дополнительные исследования. Однако уже понятно, что количество ОИЛ стоит рассматривать как независимый предиктор, добавляющий прогностическую информацию к общепринятым клинико-морфологическим характеристикам и должны учитываться при формировании стратегии лечения и наблюдения у пациенток с ТНРМЖ, в том числе и у молодых женщин с BRCA1 мутациями.