Автор статьи: Меркулов Игорь Александрович
Гематологическая токсичность химиотерапии у больных раком молочной железы и яичников, имеющих патогенные варианты герминальной линии BRCA1/BRCA2
BRCA1 и BRCA2 — гены-супрессоры опухолей, играющие центральную роль в восстановлении двуцепочечных разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации, фундаментального процесса восстановления ДНК, который поддерживает целостность генома и, в частности, предупреждают возможную опухолевую трансформацию клеток. При наличии дефектов и мутаций в этих генах значительно повышается риск развития рака различных органов. По некоторым данным распространенность патогенных вариантов в данных генах в российской популяции составляет 1:300 для гена BRCA1 и 1:800 для гена BRCA2.
Носительство наследственных патогенных вариантов генов BRCA1 или BRCA2 (gBRCA) обуславливает высокий риск развития рака на протяжении всей жизни человека и средний кумулятивный риск возникновения рака молочной железы и рака яичников к 70 годам у носителей g BRCA1 оценивается в 72% и 44% соответственно, а у носителей gBRCA2 — в 69% и 17%. Значительно реже данные мутации ассоциированы с раком желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, желчевыводящих путей, а также возникновения меланомы.
Причина, по которой грудь и яичники являются основными органами, подверженными повышенному риску рака, остается без ответа. Одно (но не единственное) из объяснений имеет гормональную природу: окислительное повреждение ДНК в данных органах, происходящее во время каждого менструального цикла, требует эффективного восстановления пути гомологичной рекомбинации и может усугубляться в клетках с мутированным геном BRCA.
Тяжелая нейтропения и гематологическая токсичность обычно возникают из-за миелосупрессивной химиотерапии. Фебрильная нейтропения определяется как абсолютное количество нейтрофилов (или ожидаемое падение) <0,5 × 10 9 /л с однократной температурой> 38,3 °C или устойчивой температурой> 38,0 °C в течение более одного часа. Эта ситуация увеличивает на 15% риск смертности, чем у пациенток без фебрильной нейтропении. Первичная профилактика для предотвращения фебрильной нейтропении основана на ожидаемом риске фебрильной нейтропении с учетом запланированном режиме химиотерапии, возраста, сопутствующих заболеваний или любых других факторов, повышающих риск нейтропении. Первичная профилактика не рекомендуется, если общий риск фебрильной нейтропении оценивается менее чем в 20%.
Существуют противоречивые данные о том, связаны ли варианты наследственной патогенной линии BRCA1/BRCA2 с повышенной частотой развития фебрильной нейтропении. В нескольких исследованиях сообщалось, что у пациентов с раком груди с gBRCA1 наблюдается более высокая частота нейтропении 4 степени, в том числе и фебрильной, но не у пациенток с раком яичников при лечении однотипными химиотерапевтическими препаратами – таксанами (паклитаксел и доцетаксел).
Кетти Ху-Хеймгартнер ,Ноэми Ланг и др. из отделения онкогенетики и профилактики рака, Hôpitaux Universitaires de Genève предположили, что носители gBRCA1/BRCA2, у которых возник рак груди или яичников, могут быть подвержены более высокому риску развития острой гематологической токсичности, связанной с химиотерапией. Если это будет доказано, такая связь может повлиять на лечение рака этих органов.
Данные авторы провели ретроспективное исследование женщин с впервые диагностированным раком груди или яичников, которые прошли тестирование на герминальные мутации BRCA1/BRCA2 в период с декабря 1995 года по декабрь 2018 года.
Всего для анализа было включено 447 пациенток. У пятидесяти восьми (13%) был выявлен gBRCA1, у 40 (9%) — gBRCA2, а 349 (78%) не были носителями патогенных вариантов этих генов. Среди пациенток с раком молочной железы 32 (10%) были носителями gBRCA1, а 26 (8,6%) были носителями gBRCA2. Среди 140 пациенток с раком яичников 26 (18,6%) были носителями gBRCA1, а 13 (9,3%) были носителями gBRCA2.
В целом, у 19 (4%) пациенток наблюдалось явление фебрильной нейтропении после первого цикла химиотерапии: у 5 (8,6%) из 58 с мутацией BRCA1, у 1 (2,5%) из 40 с мутацией BRCA2 и у 13 из 349 неносителей данных мутаций (3,7%).
Частота тяжелой нейтропении (степень 4) после первого цикла была выше среди gBRCA1 пациенток (у 32,6%). Большинству пациенток (58,3%) с gBRCA1 требовалась вторичная профилактика с помощью колониестимулирующих факторов (G-CSF) для завершения неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, но это не относилось к носителям gBRCA2 и неносителям патогенных мутаций.
В целом, по результатам данного исследования мы можем говорить, что носители gBRCA1, но не gBRCA2, были подвержены более высокому риску развития нейтропении 3–4 степени и нуждались в применении G-CSF для завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии. Повышенный риск развития острой гематологической токсичности наблюдался только у пациенток с раком молочной железы, но не при раке яичников. Эта закономерность интригует, поскольку пациентки с раком яичников получают сочетание таксана и платины, взывающую миелотоксичность. Объяснением может является то, что большинство пациенток с раком молочной железы получали 2 агента, повреждающих ДНК: антрациклин и циклофосфамид, которые вызывает повреждения ДНК, аналогично платине.
