Автор статьи: Меркулов Игорь Александрович
Рубрика:Колонка Эксперта
@k31_onko
Терапевтический потенциал антиоксидантов при периферической нейропатии, индуцированной химиотерапией: данные доклинических и клинических исследований.
Поскольку имеются убедительные доказательства участия окислительного повреждения в процессах химиоиндуцированной полинейропатии (ХИПП), неудивительно, что были предприняты усилия для смягчения влияния химиотерапии за счет использования антиоксидантов в качестве потенциальных защитных мер. Сегодня, очень кратко представлю информацию по применению некоторых антиоксидантов при полинейропатии.
В довольно большом количестве исследований оценивалась эффективность и безопасность различных антиоксидантов: мелатонин, N-ацетилцистеин, витамины, α-липоевая кислота, минеральные элементы, пищевые антиоксиданты, цитопротекторы и синтетические соединения.
Проспективное исследование (Khalefa HG et al.) 75 больных раком молочной железы показало, что N-ацетилцистеин (NAC) эффективен в снижении частоты и тяжести периферической нейропатии, вызванной паклитакселом. Кроме того, в группе NAC не произошло снижения дозы паклитаксела, что важно для улучшения результатов лечения. В небольшом исследовании, проведенное Lin et al. у 14 пациентов с раком толстой кишки, получавших оксалиплатин, сообщалось о более низкой частоте периферической нейропатии у пациентов, получавших NAC. В другом плацебо-контролируемом исследовании 32 пациентов с колоректальным раком и раком желудка было обнаружено, что NAC снижает частоту возникновения оксалиплатин-индуцированной нейропатии и может отсрочить ее возникновение (Bondad N, et al.).
Другой, широко используемый препарат – мелатонин, который синтезируется многими клетками организма и известен тем, что, участвуя в биохимических процессах, проявляет антиоксидантную активность. Как нейрогормон мелатонин оказывает потенциальное противоопухолевое влияние благодаря антипролиферативным и проапоптотическим действиям. Мета-анализ 10 исследований (J Pineal Res. 2005), включивших 643 пациента с опухолями на поздних стадиях, применявших мелатонин в качестве монотерапии, показал, что лечение препаратом снижает риск смерти через 1 год. Другой метаанализ (761 пациент) продемонстрировал, что мелатонин в качестве адъювантного лечения солидных опухолей улучшал ремиссию опухоли, годовую выживаемость, нейротоксичность, а также облегчал побочные эффекты, связанные с радиохимиотерапией (Cancer Chemother Pharmacol. 2012). Результаты плацебо-контролируемого исследования (Palmer ACS et al.) позволяют предположить, что прием мелатонина в сочетании с адъювантной химиотерапией рака молочной железы может противодействовать дисфункции регуляции боли, тем самым улучшая восприятия боли. Таким образом, необходимы крупномасштабные исследования для проверки терапевтического эффекта мелатонина в сочетании с химиотерапевтическими препаратами и того, может ли мелатонин улучшать нейропатию, вызванную химиотерапией.
Хорошо известно, что витамин Е (альфа-токоферол) который широко встречается в различных растительных маслах, орехах и зеленолистных овощах, является нейтрализатором липидных пероксильных радикалов. Он считается нейропротективным средством и может использоваться для облегчения ХИПП. Высказано предположение, что тяжесть периферической нейропатии обратно пропорциональна уровню витамина Е, а его дефицит витамина, вызванный химиотерапией, делает нервную систему более уязвимой (Giannarelli D. Et al.) Несколько метаанализов показали, что пациенты, получавшие витамин Е, ощущали меньшую нейротоксичность, по сравнению с приёмом плацебо, что позволяет рекомендовать это средство для лечения нейропатии, вызванной паклитакселом.
Недавний метаанализ исследований с участием 488 пациентов показал, что лечение добавками витамина Е снижает частоту периферической нейропатии в группе химиотерапии с цисплатином (Ann Nutr Metab. 2021). Другой метаанализ с 486 пациентами, продемонстрировал положительное влияние витамина Е на частоту и симптомы ХИПП (Front Pharmacol. 2021).
Тем не менее, есть результаты нескольких исследований, в которых витамин Е не снизил частоту возникновения ХИПП. Кроме того, в проспективном многоцентровом исследовании с участием 35 533 мужчин долгосрочное применение добавок витамина Е и селена было связано с повышенным риском развития рака простаты (Klein EA, Thompson Jr, Tangen CM, et al.).
В будущих исследованиях при оценке преимуществ витамина Е необходимо принимать во внимание риски возникновения рака.
Сообщалось (Miao H et al, 2019) что витамин С оказывает значительное ингибирующее действие на нейропатическую боль, вызванную паклитакселом, у крыс, за счет снижения количества провоспалительных цитокинов. Продемонстрировано, что внутривенное введение аскорбиновой кислоты с химиотерапией или без нее у большого числа онкобольных значительно улучшало или стабилизировало симптомы, связанные с ХИПП (Padayatty SJ, et al, 2010). Однако долгосрочные эффекты лечения витамина С на индуцированную цисплатином аллодинию не вызвали преимуществ.
В качестве важного кофактора альфа-липоевая кислота (АЛК) действует как антиоксидант, оказывая апоптотическое действие на линии опухолевых клеток, и широко изучалась при лечении диабетической нейропатии (Brami C et al,2015). АЛК может нейтрализовать свободные радикалы, увеличить синтез глутатиона; более того, этот кофактор может генерировать другие важные антиоксиданты, предотвращая повреждение митохондрий в результате окислительного стресса.
Многообещающие результаты были получены в исследовании, в котором АЛК в сочетании с босвеллией и бромелаином значительно снижала ХИПП у пациентов в течение 12-недельного режима лечения (Desideri I, 2015). В другом исследовании с участием 14 больных раком у 8 пациентов наблюдалось значительное снижение степени ХИПП при лечении Доцетаксело (Gedlicka C, 2003). Однако исследование, оценивающее роль АЛК в предотвращении нейротоксичности, вызванной оксалиплатином или цисплатином не обнаружило значимой разницы между группами ALA и плацебо (Guo Y, Jones D et al, 2014).
Омега-3 жирные кислоты– включают несколько полиненасыщенных жирных кислот, которые включены в клеточные мембраны в центральной и периферической нервной системе. Омега-3 кислоты оказывают положительное влияние при неврологических заболеваниях, воздействуя на нейрональные клетки и ингибируя образование провоспалительных цитокинов. Горейши и др. обнаружили, что омега-3 может быть эффективным нейропротекторным средством против ХИПП, индуцированной паклитакселом. В плацебо-контролируемом исследовании участники рандомизированно получали омега-3 или плацебо на протяжении всего периода терапии паклитакселом. Значительные различия между группами наблюдались в частоте возникновения ХИПП и снижении риска на 70% в группе, принимавшей жирные кислоты омега-3 (Ghoreishi Z et al.2014). Небольшой описательный обзор (Liu YW et al.), обобщающий пищевые добавки при ХИПП, также указал на потенциал сочетания глютамина и жирных кислот омега-3 в качестве вариантов лечения ХИПП.
Таким образом роль пищевых добавок при ХИПП остается спорной из-за различных механизмов нейропатии, индуцированной различными противоопухолевыми препаратами, наличия сложных лекарственных взаимодействий и индивидуальных генетических особенностей, и необходимы дальнейшие исследования таких препаратов в аспекте профилактики и лечения лекарственно-индуцированной нейропатии.
