Антигрибковая профилактика у онкопациентов

Любое угнетение иммунитета (будь то химиотерапия или трансплантация органов или иммунодефицитные состояния любого происхождения) может потребовать от врача поиска причины и устранения, а от пациента – дисциплины и четкого исполнения. Безусловно, грибы являются частыми гостями в реанимациях, интенсивных терапиях, но и в онкологических клиниках, увы. Онкопациенту то бактерия грозит пневмонией, циститом или ангиной, то вирус не кстати выскочит на всяких слизистых, то гриб начнет буйствовать и «обрастать крепким мицелием» по всему организму. С бактериями и вирусами мы научились сражаться, но после них – хоть трава не расти, выжженое поле. А грибам – это только и нужно. Если мы про это уже знаем, подумали врачи-мыслители, то можно не ждать трагедии «грибного» масштаба, а начать действовать на упреждение. И таких методик существует целых две: эмпирическая терапия и профилактическая (это две разные истории).

Будем рассуждать эмпирически, то есть включим фантазию.

Именно таков принцип назначения эмпирической противогрибковой терапии в большинстве случаев. Если этого не сделать, то представится прекрасная возможность потом героически, но в более сложных условиях, лечить генерализованные грибковые заболевания, которые не просто усложняют жизнь, а зачастую угрожают ей. Так что эмпирическая противогрибковая терапия: проблема есть, клиника есть, мы её спровоцировали своими действиями (химиотерапия, антибиотикотерапия, трансплантация и др.), но мы точно не уверены, что это грибы, а как-бы предполагаем, так вот, чтобы не было тяжелых форм и летальности, мы назначаем антимикотики (как антибиотики, только от грибной инфекции – микоза).

Эмпирический противогрибковый агент должен быть добавлен через 4-7 дней у пациентов из группы высокого риска по фебрильной нейтропении, со стойкой или рецидивирующей лихорадкой. Что такое фебрильная нейтропения? Это когда в анализе крови содержание нейтрофилов (основных бойцов нашего иммунитета, относящихся к лейкоцитам) менее 500 клеток/мл крови и при этом держится температура более 38 градусов несколько дней.

Ученые проанализировали данные, что недиагностированная грибковая инфекция была обнаружена в ранних исследованиях у многих пациентов, которые умерли во время длительной нейтропении. Это и сподвигло к мысли возможной терапии «на всякий случай, может, это грибы», ибо заболеваемость грибковой инфекцией (особенно вызванной Candida или Aspergillus spp) возрастает после того, как пациенты пережили более 4-7 дней стойкой нейтропенической лихорадки, да к тому же получили антибиотик.

У пациентов, которые клинически нестабильны или имеют подозрение на грибковую инфекцию (группы риска), антимикотики следует подключать даже раньше, чем рекомендуется при эмпирической терапии, некоторым «ненадёжным» товарищам можно добавлять их чуть не параллельно с антибиотиком.

Вообще-то мы с Вами не так часто слышим про серьезную грибковую проблему, правда? Её мало или есть другие причины?

1. Недостаточная диагностика
2. Достаточная профилактика или эмпирическая терапия

Разрешение лихорадки происходит примерно у 40-50% пациентов, проходящих противогрибковую терапию терапию. Так что стоит понимать, что, если антибиотик не помогает, это может быть грибковая инфекция и назначать её можно, не дожидаясь посева, хотя с посевом поуверенней, это да.

Как пациент выбирает противогрибковый препарат?

Правильно: должно быть написано «противогрибковый» и по стоимости.

Врач же выбирает иначе: для эмпирической противогрибковой терапии важно какие грибы вызывают инфекцию, профиль токсичности и уж потом стоимости, но безусловно, цена – тоже важна.

У пациентов, которые не получали противогрибковую профилактику, гриб Candida spp является наиболее вероятной причиной инвазивной грибковой инфекции – грозное жизне-угрожающее состояние.

Рекомендации международных экспертов: для эмпирической противогрибковой терапии рекомендуют амфотерицина B, каспофунгин, вориконазол или итраконазола в качестве подходящих вариантов эмпирической противогрибковой терапии у пациентов с нейтропенией.

Я упомянула целую кучу странных названий, объяснюсь. Микозы по-разному влияют на организм: клинически от лихорадки, диареи, до сыпи и зуда), но существуют «грибные» пневмонии, эндокардиты, циститы и так далее. Плесневые микозы – одни из самых опасных и их трудно лечить. Но самое страшное без адекватной терапии эти микозы могут генерализоваться.

Противогрибковые препараты бывают местными (кремы, мази, аэрозоли), пероральными (капсулы, таблетки, растворы) и инфузионными (через кровь).

Выделяют несколько основных групп антимикотиков, остановлюсь на самых известных и выделю их плюсы и минусы):

Полиены

Амфотерицин В и его производные

+ широкого спектра

+ возможно эмпирическое использование

• нефротоксичность

Азолы

Флуконазол

+ профилактическая терапия

– не активен при плесневых микозах

– эмпирическая терапия

Интраконазол

+ эмпирическая терапия

+ при высокодозной химиотерапии

+ при стандартной цитостатической терапии

– серьезные побочные эффекты на ЖКТ, печень, сердце

• ограничен в применении

Вориконазол

+ эмпирическая терапия при фебрильной нейтропении

+ препарат 1й линии терапии по международным рекомендациям

+ при иммунодефиците (СПИД, после трасплантации)

+ профилактическая терапия при лихорадках неясного генеза у групп риска

• при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, могут быть побочные реакции на ЖКТ, сердце и печень

Поканазол

+ при длительной некупируемой нейтропении (на высокодозной ХТ)

+ при непереносимости или резистентности других азолов

– побочные реакции на сердце и печень

– форма только для приема внутрь (таблетки)

Эхинокандины

Каспафунгин

+ при иммунодефицитах

+ при аспергиллезе

+ может быть частью комбинированной терапии

+ при пневмоцистозе

+ можно при печеночной недостаточности

– не используется самостоятельно

– низкая эффективность при кандидозах

Профилактическая противогрибковая терапия: альтернативой эмпирической терапии является упреждающая (профилактическая) терапия; это включает в себя серийный скрининг пациентов с высоким риском на маркеры грибковой колонизации и/или инфекции в попытке предотвратить инвазивную микозную инфекцию. Диагностика групп риска: лабораторные тесты (например, антиген Aspergillus galactomannan, бета-D-глюкан) и визуальные методы (КТ грудной клетки с высоким разрешением). Если один из этих маркеров предполагает грибковую инфекцию, начинают противогрибковую терапия.

Профилактическая терапия – это когда нет никакой лихорадки или дисбактериоза и диареи, но они могут быть в теории, поэтому врач перебдевает и назначает антигрибковые препараты, типа после антибиотиков, в обязательном порядке. Это важно исполнять, потому что потом начинаются поиски гастроэнтерологв и прочих -ологов.

Продолжительность терапии: если выявлен инфекционный источник лихорадки, антибиотики должны назначаться от 7 до 14 дней для E. Coli, например, либо до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не составит ≥500 клеток/мл или дольше, если клинически это требуется.

Когда источник не идентифицирован, посев отрицательный, сроки прекращения приема антибиотиков обычно зависят от разрешения лихорадки и гемограммы (с лейкоцитарной формулой). Самый минимум а/б терапии от 3 до 7 дней.

Я специально не касаюсь таких глубинных тем, как трансплантация органов, при которых бывают инфекции спровоцированные иммунодиффицитом, реакции на отторжение трансплантата. Безусловно грибковая инфекция – частый гость именно у этой категории иммуносупрессивных пациентов.

Расскажу про моего фаворита: Ворикоз.

• Активное вещество: вориконазол (voriconazole)
• Фармако-терапевтическая группа: противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола
• Фармакологическое действие: механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола
• Спектр активности: активен в отношении Aspergillus spp., Candida spp., Scedosporium spp. и Fusarium spp.
• Производитель Хайгланс Лабораториз (Индия)

Показания применения:

• инвазивный аспергиллез (инвазивный, значит не местный, а системно поразивший организм)
• кандидемия у пациентов без нейтропении (когда грибы булькают в крови – плохая тема)
• тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei)
• кандидоз пищевода (бывает после облучений, неприятное осложнение)
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.
• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам (а ко многим известным антимикотикам у народа бывает уже устойчовсть, типа флуконазола и аналогов)
• профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза)
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Противопоказания

• Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина (так как метаболизируется в печени)
• Одновременный прием сиролимуса
• Одновременный прием рифампицина, карбамазепина и длительно действующих барбитуратов
• Одновременный прием ритонавира
• Одновременный прием эфавиренза
• Одновременный прием алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина)
• Повышенная чувствительность к вориконазолу

Приём

• Внутрь, за 1 час до еды или через 1 час после еды. Таблетку проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Выводится виде метаболитов после биотрансформации в печени – ЖКТ, в неизмененном виде (менее 2%) – почками.

Интересно: было проведено исследование: «Открытое, рандомизированное, перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препарата ВОРИКОЗ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг в сравнении с оригинальным немецким препаратом»

Цель исследования: Сравнительное изучение фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов. В итоге – разницы замечено не было, а цена ох как разнится, в пользу вориконазола.

Чем он ещё хорош?

1. ВОРИКОЗ в микронизированной форме представляет собой высокотехнологичную измельченную форму вориконазола, что позволяет ему быстрее растворяться, эффективнее всасываться и доставляться в ткани организма, что приводит к более выраженному противогрибковому эффекту.
2. Так как в состав препарата не входит лактоза, препарат можно применять при врожденной непереносимости лактозы, дефиците лактазы и других особенностях всасывания и ферментативного статуса.

Ещё очень хотелось сравнить вориконазол с копеечным и известным многим флуконазолом. И вот оно это сравнение:

То есть понятно, за что платишь больше: за надежность и безопасность. В наше тревожное время – на здоровье опасно экономить. Но посмотрите, что получилось, когда начинаешь включать внутреннего аналитика и считать: низкая стоимость флуконазола – миф!

К примеру, немецкий вориконазол на курс обойдется более 10 тысяч рублей, а Ворикоз – не более 4-7 тысяч. Разница ощутимая!

Понятно, что первую в жизни случайно-залётную молочницу лечить вориконазолом, наверное, смысла нет, тут и рабоче-крестьянский дефлюкан подойдет. Но вот при серьезных грибковых инфекциях, на фоне иммуносупрессивных видов терапии (химиотерапия) или после длительного массивного антибактериального лечения, я верю в таких помощников врача, как Ворикоз. Доступен к заказу в РФ в интернет-аптеках (apteka.ru, eapteka.ru, zdorov.ru и другие).

Искренне Ваша, Доктор Лена.

Источник: https://vk.com/@doc_lena_satirova-kak-ne-popast-pod-gribnoi-dozhd-ili-likbez-profilakticheskii