Рубрика”Колонка Эксперта”
Тема:TROP2 при раке молочной железы:значение и терапевтические достижения.
Несмотря на достигнутый прогресс в лечении рака молочной железы (РМЖ), сохраняются такие препятствия, как резистентность к лечению и нехватка терапевтических возможностей. В этой области многообещающим кандидатом для воздействия является трансмембранный гликопротеин – антиген поверхности клеток трофобласта 2 (TROP2), сверхэкспрессия которого встречается при многих типах рака, включая РМЖ, особенно при тройном негативном подтипе (ТНРМЖ). При гормоноположиетльном РМЖ сверхэкспрессия TROP2 менее выражена, но нередка при HER2+ РМЖ, что указывает на потенциальную возможность комбинированной терапии, нацеленной как на TROP2, так и на HER2. Кроме того, люминальный B РМЖ, известный своим менее благоприятным прогнозом по сравнению с люминальным A типом, также часто демонстрирует сверхэкспрессию TROP2. Активация TROP2 коррелирует с различными агрессивными характеристиками опухоли, такими как ускоренный рост, инвазия, метастазирование и устойчивость к лечению.
Исследования показали, что подавление TROP2 задерживает рост клеток рака, что лежит в основе его онкогенного значения при ТНРМЖ.
В настоящее время, в многочисленных клинических исследованиях изучается TROP2-таргетная терапия РМЖ, включая ADC – конъюгатов антитело-лекарственное средство, моноклональные антитела и CAR-Т-клеточная терапия.
Сацитузумаб Говитекан (Trodelvy) представляет собой одобренный FDA ADC, предназначенный для лечения TROP2-положительных видов рака, особенно ТНРМЖ. Его компонент mAb специфически нацелен на TROP2, доставляя цитотоксический агент SN-38 непосредственно в опухолевые клетки.
Клинические испытания продемонстрировали его эффективность у пациентов с метастатическим ТНРМЖ, что делает его перспективным методом лечения первой линии.
В исследовании I/II фазы IMMU-132-01 были показаны многообещающие результаты у пациентов, ранее получавших лечение по поводу ТНРМЖ, с продолжительностью времени без прогрессирования и общей выживаемости 5,5 месяца и 13 месяцев соответственно. На основании этого FDA зарегистрировало Trodelvy по ускоренной процедуре для данного вида рака. Исследование III фазы ASCENT, в котором сацитузумаб-говитекан изучался в сравнении с терапией на выбор исследователей в качестве третьей и более линий продемонстрировало преимущество именно Trodelvy.
Датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd, или DS-1062a), представляет собой многообещающее дополнение к терапии, направленной на TROP2 при РМЖ. Этот инновационный ADC объединяет антитело, нацеленное на TROP2, с ингибитором топоизомеразы I, создавая высокоспецифичный и эффективный терапевтический подход. Смысл Dato-DXd заключается в его двойном механизме действия. Антитело, нацеленное на TROP2, обеспечивает точное связывание с клетками РМЖ, экспрессирующими TROP2, доставляя цитотоксическое лекарство с высокой точностью. Присоединенный ингибитор топоизомеразы I нарушает процессы репликации и восстановления ДНК раковых клеток, что приводит к их гибели. В настоящее время клинические испытания изучают его потенциал в лечении распространенного РМЖ.
Проходит испытание разработанный компанией Pfizer препарат PF-06664178. Первоначальные результаты описывают препарат со умеренной противоопухолевой активностью, который вызвал значительный интерес в научном и медицинском сообществах.
Несколько моноклональных антител, нацеленных на TROP2, находятся на стадии оценки терапевтической эффективности. Лю и др. сообщили о многообещающих результатах применения биспецифических антител, перенаправляющих Т-клетки иммунитета на TROP2 и CD3, которые подавляли рост опухоли в клеточных линиях ТНРМЖ. В число перспективных соединений изучаются PF-06664178, IMMU-132, SKB264 и DS-1062a.
CAR-Т-клеточная терапия становится многообещающим подходом к лечению TROP2-положительных видов рака, включая РМЖ. Чен и др. разработали CAR, нацеленный на Trop2 (T2-CAR) и с различными костимулирующими соединениями, и обнаружили, что T2-CAR проявляют выраженную цитотоксическую активность против Trop2-положительных клеток in vitro.
В другом исследовании Zhu et al. продемонстрировали, что CAR T-клетки, нацеленные на TROP2, эффективно убивают TROP2-положительные клетки рака поджелудочной железы. Zhao et al. разработали биспецифические CAR T-клетки, нацеленные на TROP2 и PD-L1, и продемонстрировали их превосходную противоопухолевую активность как in vitro, так и in vivo. В совокупности эти результаты указывают на потенциал биспецифических CAR Т-клеток в качестве новой иммунотерапевтической стратегии для TROP2-положительных видов рака, включая РМЖ.
Эти результаты показывают, что TROP2-CAR T-клетки могут быть мощной стратегией лечения для TROP2-положительных типов рака. Однако реализовать потенциал TROP2 в лечении непросто. Гетерогенность экспрессии TROP2 внутри подтипов РМЖ может влиять на эффективность лечения. Другие препятствия включают резистентность к терапии TROP2, потенциальные нецелевые эффекты на не опухолевые ткани и ограниченный арсенал агентов, специально нацеленных на TROP2. Эти проблемы усугубляются сложностью проведения клинических испытаний и преодолением разрыва между лабораторными результатами и клинической реализацией.
Тем не менее терапия, нацеленная на TROP2, набирает обороты в качестве потенциального лечения РМЖ. Текущие клинические испытания смогут уточнить роль этих методов в ландшафте лечения. Одобрение FDA сацитузумаб говитекана для лечения метастатического ТНРМЖ подчеркивает этот потенциал.
