Расхождения между полногеномным секвенированием и другими методами определения микросателлитной нестабильности
Друзья, возвращаемся с недавно опубликованной статьей из сферы прецизионной онкологии. Случалось ли в вашей практике, что опухоли с микросателлитной нестабильностью не отвечали на лечение так, как вам бы этого хотелось? Об одной из причин, почему так может быть, эта статья.
Авторы проанализировали данные протокола DRUP – проспективного исследования возможностей таргетной терапии опухолей, мишени которых выявлены при помощи молекулярной диагностики – полногеномного секвенирования в сравнении с другими методами (панели генов, ИГХ, ПЦР и даже NGS).
Авторы сконцентрировались на изучении группы пациентов с dMMR/MSI, получивших иммунотерапию (ниволумаб или дурвалумаб).
Дизайн самого протокола DRUP позволил отобрать 108 пациентов с доступными данными как WGS (whole-genome sequencing), так и стандартных методов диагностики (ИГХ, ПЦР, NGS).
При изучении биопсийного материала выяснилось, что не у всех пациентов с dMMR/MSI по данным стандартных методов исследования обнаружена такая альтерация по результатам полногеномного секвенирования.
У 13 пациентов из 121 (11%) обнаружено расхождение. Большинство из этих пациентов (11/13, 85%) не получили никаких преимуществ от терапии ингибиторами контрольных точек. Список пациентов с подробным описанием можно увидеть в таблице в комментариях к посту.
Дефицит системы репарации не всегда приводит к формированию молекулярного фенотипа MSI
Причины такой дискордантности были разными:
у трех пациентов диагноз микросателлитной нестабильности был установлен неверно методом ИГХ – из-за неадекватной фиксации или плохой прокраски материала;
у трех пациентов дискордантность была ложной за счет наличия первично множественного рака, что привело к взятию материала из двух разных опухолей, а не из первичной опухоли и метастаза, как предполагалось;
у 1 пациента причина дискордантности так и не была выявлена;
почти у половины пациентов методом WGS не был обнаружен молекулярный фенотип MSI.
Разберем подробнее, что это значит.
При полногеномном секвенировании определение MSI происходит достаточно сложным способом. Программой путем непростых вычислений на основании молекулярного профиля опухоли, включая оценку мутационной нагрузки и альтераций в микросателлитных повторах, рассчитывается MSI-индекс или скор.
MSI-индекс больше 4 означает наличие микросателлитной нестабильности.
Итак, из пяти пациентов без молекулярного фенотипа MSI (интересно, что из них 2 пациента при этом получили частичный ответ на ниволумаб), у трех обнаружены генетические нарушения, связанные с синдромом Линча, т.е. dMMR здесь развилось вторично. У остальных дискордантность объяснялась гетерогенностью опухоли.
Как же это исследование поможет в реальной клинической практике?
Частота расхождения в 5% по данным статьи между рутинными методами и полногеномным секвенированием представляется допустимой, учитывая разницу в цене. Хочется отметить, что все три неверно диагностированных случая микросателлитной нестабильности были получены при ИГХ. В том числе поэтому гайдлайн ESMO предлагает для раков, ассоциированных с синдромом Линча, использовать и ИГХ, и ПЦР.
Take-home message
Помните, что любой тест может быть ложноположительным, и для отдельных клинических ситуаций, которые вызывают вопросы, можно и нужно использовать не один, а два метода тестирования. Целесообразность применения полногеномного секвенирования для поиска одной мишени пока что остается под вопросом.
https://t.me/biblioteka_oreol/4816
By: via На сайт ТНРМЖ