Колонка эксперта.
Автор:
Онколог, маммолог, химиотерапевт, врач-эксперт Онкоцентра СМ-Клиники Магомед Сулиманов @Dr_Sulimanov
Тема: Роль BRCA1/2 мутаций в формировании фенотипа ТНРМЖ
Одна из ключевых молекулярных особенностей ТНРМЖ — связь с мутациями генов BRCA1 и BRCA2.
Что это значит?
BRCA1/2 — это гены-супрессоры опухолевого роста. Если один из них мутирует, клетка теряет способность эффективно исправлять ошибки в ДНК, что приводит к накоплению мутаций и повышенной вероятности злокачественного перерождения.
У женщин с наследственными мутациями BRCA1 риск развития РМЖ 60–80%, при BRCA2 — 50–70%. Именно BRCA1-ассоциированные опухоли чаще всего имеют тройной негативный фенотип.
BRCA1 и фенотип ТНРМЖ
До 70–80% всех опухолей у носительниц BRCA1-мутаций относятся к тройному негативному типу. Они, как правило, характеризуются базальноподобным типом по молекулярной классификации Lehmann. Потеря функции BRCA1 ведёт к геномной нестабильности и большому количеству мутаций, а значит — к активной выработке неоантигенов, которые распознаются иммунной системой. Именно поэтому часть из них чувствительна к иммунотерапии.
BRCA2-мутации
Встречаются реже у пациенток с ТНРМЖ — примерно в 10–15% случаев. Для них чаще характерен люминальный фенотип (ER-положительный), но при этом у некоторых возможен и тройной негативный вариант. BRCA2-связанные опухоли обычно менее агрессивны по сравнению с BRCA1, но тоже уязвимы к препаратам, повреждающим ДНК, — платине и PARP-ингибиторам.
Зачем это знать?
BRCA-положительные ТНРМЖ чувствительны к препаратам платины (цисплатин, карбоплатин), которые вызывают именно те типы повреждений ДНК, которые клетки с нарушенной гомологичной рекомбинацией не способны исправить. У таких пациенток эффективно работают
PARP-ингибиторы — препараты, блокирующие альтернативный путь репарации ДНК.
Когда оба механизма восстановления ДНК нарушены (из-за мутации BRCA и действия PARP-ингибитора), опухолевая клетка просто “ломается” и гибнет — это феномен, известный как синтетическая летальность. Препараты этой группы (олапариб, талазопариб) уже применяются в клинической практике при BRCA-связанном ТНРМЖ, показав способность продлевать безрецидивную и общую выживаемость
Наследственная или приобретённая мутация?
Наличие наследственной BRCA-мутации — повышенный риск для
родственников первой линии. Приобретенные мутации не передаются по наследству, но также могут быть чувствительны к PARP-ингибиторам. Поэтому при ТНРМЖ крайне важно проводить тестирование как
крови (для выявления наследственной мутации), так и опухолевой
ткани (для соматической мутации).
ТНРМЖ без BRCA-мутаций
Даже у пациенток без выявленных мутаций часть опухолей имеет так называемый BRCAness-фенотип — проявляет схожие молекулярные признаки дефекта гомологичной рекомбинации. Эти опухоли тоже могут отвечать на терапию платиной и PARP-ингибиторы.
Что это дает?
Знание BRCA-статуса — не просто строка в анализе. Это инструмент, который помогает
назначить максимально эффективное лечение, оценить риск для родственников и предложить, например, профилактическую мастэктомию или овариэктомию. Для пациентки с ТНРМЖ это реальная возможность получить таргетную терапию, к которой её опухоль чувствительна, и тем самым улучшить прогноз.
Выводы
BRCA-мутации играют ключевую роль в формировании фенотипа ТНРМЖ. Определение BRCA-статуса позволяет перейти от “общей” химиотерапии к персонализированной онкологии, основанной на особенностях конкретной опухоли. Это глубокое понимание природы опухоли, что дает пациенткам самое главное — жизнь и время.
Записаться на консультацию, второе мнение, онкоконсилиум:
+79344772242